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\chapter{Analyse von Spiketrains}

\begin{figure}[t]
  \includegraphics[width=1\textwidth]{rasterexamples}
  \titlecaption{\label{rasterexamplesfig}Raster-Plot.}{Raster-Plot von
    jeweils 10 Realisierungen eines station\"arenen Punktprozesses
    (homogener Poisson Prozess mit Rate $\lambda=20$\;Hz, links) und
    eines nicht-station\"aren Punktprozesses (perfect
    integrate-and-fire Neuron getrieben mit Ohrnstein-Uhlenbeck
    Rauschen mit Zeitkonstante $\tau=100$\,ms, rechts).}
\end{figure}

Aktionspotentiale (``Spikes'') sind die Tr\"ager der Information in
Nervensystemen.  Dabei ist in erster Linie nur der Zeitpunkt des
Auftretens eines Aktionspotentials von Bedeutung. Die genaue Form
spielt keine oder nur eine untergeordnete Rolle.

Nach etwas Vorverarbeitung haben elektrophysiologische Messungen
deshalb Listen von Spikezeitpunkten als Ergebniss - sogenannte
``Spiketrains''. Diese Messungen k\"onnen wiederholt werden und es
ergeben sich mehrere ``trials'' von Spiketrains
(\figref{rasterexamplesfig}).

Spiketrains sind Zeitpunkte von Ereignissen --- den Aktionspotentialen
--- und deren Analyse f\"allt daher in das Gebiet der Statistik von
sogenannten Punktprozessen.


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\section{Punktprozesse}

\begin{figure}[t]
  \texpicture{pointprocessscetchB}
  \titlecaption{\label{pointprocessscetchfig} Statistik von
    Punktprozessesen.}{Ein Punktprozess ist eine Abfolge von
    Zeitpunkten $t_i$ die auch durch die Intervalle $T_i=t_{i+1}-t_i$
    oder die Anzahl der Ereignisse $n_i$ beschrieben werden kann. }
\end{figure}

Ein zeitlicher Punktprozess ist ein stochastischer Prozess, der eine
Abfolge von Ereignissen zu den Zeiten $\{t_i\}$, $t_i \in \reZ$,
generiert.

Jeder Punktprozess wird durch einen sich in der Zeit kontinuierlich
entwickelnden Prozess generiert. Wann immer dieser Prozess eine
Schwelle \"uberschreitet wird ein Ereigniss des Punktprozesses
erzeugt. Zum Beispiel:
\begin{itemize}
\item Aktionspotentiale/Herzschlag: wird durch die Dynamik des
  Membranpotentials eines Neurons/Herzzelle erzeugt.
\item Erdbeben: wird durch die Dynamik des Druckes zwischen
  tektonischen Platten auf beiden Seiten einer geologischen Verwerfung
  erzeugt.
\item Zeitpunkt eines Grillen/Frosch/Vogelgesangs: wird durch die
  Dynamik des Nervensystems und des Muskelapparates erzeugt.
\end{itemize}

F\"ur die Neurowissenschaften ist die Statistik der Punktprozesse
besonders wichtig, da die Zeitpunkte der Aktionspotentiale als
zeitlicher Punktprozess betrachtet werden k\"onnen und entscheidend
f\"ur die Informations\"ubertragung sind.

Bei Punktprozessen k\"onnen wir die Zeitpunkte $t_i$ ihres Auftretens,
die Intervalle zwischen diesen Zeitpunkten $T_i=t_{i+1}-t_i$, sowie
die Anzahl der Ereignisse $n_i$ bis zu einer bestimmten Zeit betrachten
(\figref{pointprocessscetchfig}).

Zwei Punktprozesse mit verschiedenen Eigenschaften sind in
\figref{rasterexamplesfig} als Rasterplot dargestellt, bei dem die
Zeitpunkte der Ereignisse durch senkrechte Striche markiert werden.


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\section{Intervallstatistik}

Die Intervalle $T_i=t_{i+1}-t_i$ zwischen aufeinanderfolgenden
Ereignissen sind reelle, positive Zahlen. Bei Aktionspotentialen
(``Spikes'') heisen die Intervalle auch
``Interspikeintervalle''. Deren Statistik kann mit den \"ublichen
Gr\"o{\ss}en beschrieben werden.

\begin{figure}[t]
  \includegraphics[width=1\textwidth]{isihexamples}\hfill
  \titlecaption{\label{isihexamplesfig}Interspikeintervall Histogramme}{der in
    \figref{rasterexamplesfig} gezeigten Spikes.}
\end{figure}

\subsection{Intervallstatistik erster Ordnung}
\begin{itemize}
\item Histogramm $p(T)$ der Intervalle $T$
  (\figref{isihexamplesfig}). Normiert auf $\int_0^{\infty} p(T) \; dT
  = 1$.
\item Mittleres Intervall $\mu_{ISI} = \langle T \rangle =
  \frac{1}{n}\sum\limits_{i=1}^n T_i$.
\item Varianz der Intervalle $\sigma_{ISI}^2 = \langle (T - \langle T
  \rangle)^2 \rangle$\vspace{1ex}
\item Variationskoeffizient (``Coefficient of variation'') $CV_{ISI} =
  \frac{\sigma_{ISI}}{\mu_{ISI}}$.
\item Diffusions Koeffizient $D_{ISI} =
  \frac{\sigma_{ISI}^2}{2\mu_{ISI}^3}$.
\end{itemize}

\subsection{Korrelationen der Intervalle}
In ``return maps'' werden die um das ``Lag'' $k$ verz\"ogerten
Intervalle $T_{i+k}$ gegen die Intervalle $T_i$ geplottet. Dies macht
m\"ogliche Abh\"angigkeiten von aufeinanderfolgenden Intervallen
sichtbar.

\begin{figure}[t]
  \includegraphics[width=1\textwidth]{returnmapexamples}
  \includegraphics[width=1\textwidth]{serialcorrexamples}
  \titlecaption{\label{returnmapfig}Interspikeintervall return maps und
    serielle Korrelationen}{zwischen aufeinander folgenden Intervallen
    im Abstand des Lags $k$.}
\end{figure}

Solche Ab\"angigkeiten werden durch die serielle Korrelation der
Intervalle quantifiziert.  Das ist der Korrelationskoeffizient
zwischen aufeinander folgenden Intervallen getrennt durch ``Lag'' $k$:
\[ \rho_k = \frac{\langle (T_{i+k} - \langle T \rangle)(T_i - \langle T \rangle) \rangle}{\langle (T_i - \langle T \rangle)^2\rangle} = \frac{{\rm cov}(T_{i+k}, T_i)}{{\rm var}(T_i)} 
= {\rm corr}(T_{i+k}, T_i) \]
\"Ublicherweise wird die Korrelation $\rho_k$ gegen den Lag $k$
aufgetragen (\figref{returnmapfig}).  $\rho_0=1$ (Korrelation jedes
Intervalls mit sich selber).


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\section{Z\"ahlstatistik}

% \begin{figure}[t]
%   \includegraphics[width=0.48\textwidth]{poissoncounthist100hz10ms}\hfill
%   \includegraphics[width=0.48\textwidth]{poissoncounthist100hz100ms}
%   \titlecaption{\label{countstatsfig}Count Statistik.}{}
% \end{figure}

Die Anzahl der Ereignisse (Spikes) $n_i$ in Zeifenstern $i$ der
L\"ange $W$ ergeben ganzzahlige, positive Zufallsvariablen, die meist
durch folgende Sch\"atzer charakterisiert werden:
\begin{itemize}
\item Histogramm der counts $n_i$.
\item Mittlere Anzahl von Ereignissen: $\mu_N = \langle n \rangle$.
\item Varianz der Anzahl: $\sigma_n^2 = \langle (n - \langle n \rangle)^2 \rangle$.
\item Fano Faktor (Varianz geteilt durch Mittelwert): $F = \frac{\sigma_n^2}{\mu_n}$.
\end{itemize}
Insbesondere ist die mittlere Rate der Ereignisse $r$ (``Spikes pro Zeit'', Feuerrate) gemessen in Hertz
\[ r = \frac{\langle n \rangle}{W} \; . \]

% \begin{figure}[t]
%   \begin{minipage}[t]{0.49\textwidth}
%     Poisson process $\lambda=100$\,Hz:\\
%     \includegraphics[width=1\textwidth]{poissonfano100hz}
%   \end{minipage}
%   \hfill
%   \begin{minipage}[t]{0.49\textwidth}
%     LIF $I=10$, $\tau_{adapt}=100$\,ms:\\
%     \includegraphics[width=1\textwidth]{lifadaptfano10-100ms}
%   \end{minipage}
%   \titlecaption{\label{fanofig}Fano factor.}{}
% \end{figure}


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\section{Homogener Poisson Prozess}
F\"ur kontinuierliche Me{\ss}gr\"o{\ss}en ist die Normalverteilung
u.a. wegen dem Zentralen Grenzwertsatz die Standardverteilung. Eine
\"ahnliche Rolle spielt bei Punktprozessen der ``Poisson Prozess''.

Beim homogenen Poisson Prozess treten Ereignisse mit einer festen Rate
$\lambda=\text{const.}$ auf und sind unabh\"angig von der Zeit $t$ und
unabh\"angig von den Zeitpunkten fr\"uherer Ereignisse
(\figref{hompoissonfig}). Die Wahrscheinlichkeit zu irgendeiner Zeit
ein Ereigniss in einem kleinen Zeitfenster der Breite $\Delta t$ zu
bekommen ist
\[ P = \lambda \cdot \Delta t \; . \]
Beim inhomogenen Poisson Prozess h\"angt die Rate $\lambda$ von der
Zeit ab: $\lambda = \lambda(t)$.

\begin{figure}[t]
  \includegraphics[width=1\textwidth]{poissonraster100hz}
  \titlecaption{\label{hompoissonfig}Rasterplot von Spikes eines homogenen
    Poisson Prozesses mit $\lambda=100$\,Hz.}{}
\end{figure}

\begin{figure}[t]
  \includegraphics[width=0.45\textwidth]{poissonisihexp20hz}\hfill
  \includegraphics[width=0.45\textwidth]{poissonisihexp100hz}
  \titlecaption{\label{hompoissonisihfig}Interspikeintervallverteilungen
    zweier Poissonprozesse.}{}
\end{figure}

Der homogne Poissonprozess hat folgende Eigenschaften:
\begin{itemize}
\item Die Intervalle $T$ sind exponentiell verteilt: $p(T) = \lambda e^{-\lambda T}$ (\figref{hompoissonisihfig}).
\item Das mittlere Intervall ist $\mu_{ISI} = \frac{1}{\lambda}$ .
\item Die Varianz der Intervalle ist $\sigma_{ISI}^2 = \frac{1}{\lambda^2}$ .
\item Der Variationskoeffizient ist also immer $CV_{ISI} = 1$ .
\item Die seriellen Korrelationen $\rho_k =0$ f\"ur $k>0$, da das
  Auftreten der Ereignisse unabh\"angig von der Vorgeschichte ist. Ein
  solcher Prozess wird auch Erneuerungsprozess genannt (``renewal
  process'').
\item Die Anzahl der Ereignisse $k$ innerhalb eines Fensters der L\"ange W ist Poissonverteilt:
\[ P(k) = \frac{(\lambda W)^ke^{\lambda W}}{k!} \]
 (\figref{hompoissoncountfig})
\item Der Fano Faktor ist immer $F=1$ .
\end{itemize}

\begin{figure}[t]
  \includegraphics[width=0.48\textwidth]{poissoncounthistdist100hz10ms}\hfill
  \includegraphics[width=0.48\textwidth]{poissoncounthistdist100hz100ms}
  \titlecaption{\label{hompoissoncountfig}Z\"ahlstatistik von Poisson Spikes.}{}
\end{figure}



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\section{Zeitabh\"angiger Feuerraten}

Bisher haben wir station\"are Spiketrains betrachtet, deren Statistik
innerhlab der Analysezeit nicht ver\"andert.  Meistens jedoch \"andert
sich die Statistik der Spiketrains eines Neurons mit der
Zeit. Z.B. kann ein sensorisches Neuron auf einen Reiz hin mit einer
erh\"ohten Feuerrate antworten. Im folgenden Stellen wir drei Methoden
vor, mit denen eine sich zeitlich ver\"andernde Rate des Punktprozesses
abgesch\"atzt werden kann.

Eine klassische Darstellung zeitabh\"angiger neuronaler Aktivit\"at
ist das sogenannte Peri Stimulus Zeithistogramm (peri stimulus time
histogram, PSTH). Es wird der zeitliche Verlauf der Feuerrate $r(t)$
dargestellt. Die Einheit der Feuerrate ist Hertz, das heisst, die
Anzahl Aktionspotentiale pro Sekunde. Es verschiedene Methoden diese
zu bestimmen. Drei solcher Methoden sind in Abbildung \ref{psthfig}
dargestellt. Alle Methoden haben ihre Berechtigung und ihre Vor- und
Nachteile. Im folgenden werden die drei Methoden aus Abbildung
\ref{psthfig} n\"aher erl\"autert.

\begin{figure}[t]
  \includegraphics[width=\columnwidth]{firingrates}
  \titlecaption{Verschiedene Methoden die zeitabh\"angige Feuerrate
      zu bestimmen.}{A)} Rasterplot einer einzelnen neuronalen
    Antwort. Jeder vertikale Strich notiert den Zeitpunkt eines
    Aktionspotentials. \textbf{B)} Feurerrate aus der instantanen
    Feuerrate bestimmt. \textbf{C)} klassisches PSTH mit der Binning
    Methode. \textbf{D)} Feuerrate durch Faltung mit einem Gauss Kern
    bestimmt.}\label{psthfig}
\end{figure}


\paragraph{Instantane Feuerrate}
Ein sehr einfacher Weg, die zeitabh\"angige Feuerrate zu bestimmen ist
die sogenannte \textit{instantane Feuerrate}. Dabei wird die Feuerrate
aus dem Kehrwert des \textit{Interspike Intervalls}, der Zeit zwischen
zwei aufeinander folgenden Aktionspotentialen (Abbildung \ref{instrate}
A), bestimmt. Die abgesch\"atzte Feuerrate (Abbildung \ref{instrate} B)
ist g\"ultig f\"ur das gesammte Interspike Intervall
\ref{instrate}. Diese Methode hat den Vorteil, dass sie sehr einfach zu
berechnen ist und keine Annahme \"uber eine relevante Zeitskala (der
Kodierung oder des Auslesemechanismus der postsynaptischen Zelle)
macht. $r(t)$ ist allerdings keine kontinuierliche Funktion, die
Spr\"unge in der Feuerrate k\"onnen f\"ur manche Analysen nachteilig
sein. Des Weiteren ist die Feuerrate nie null, auch wenn lange keine
Aktionspotentiale generiert wurden.

\begin{figure}[!htb]
  \includegraphics[width=\columnwidth]{isimethod}
  \titlecaption{Bestimmung des zeitabh\"angigen Feuerrate aus dem
      Interspike Intervall.}{\textbf{A)} Skizze eines Rasterplots einer
    einzelnen neuronalen Antwort. Jeder vertikale Strich notiert den
    Zeitpunkt eines Aktionspotentials. Die Pfeile zwischen
    aufeinanderfolgenden Aktionspotentialen illustrieren das
    Interspike Interval. \textbf{B)} Der Kehrwert des Interspike
    Intervalls ist die Feuerrate.}\label{instrate}
\end{figure}


\paragraph{Binning Methode}
Bei der Binning Methode wird die Zeitachse in gleichm\"aßige
Abschnitte (Bins) eingeteilt und die Anzahl Aktionspotentiale, die in
die jeweiligen Bins fallen, gez\"ahlt (Abbildung \ref{binpsth} A). Um
diese Z\"ahlungen in die Feuerrate umzurechnen muss noch mit der
Binweite normiert werden. Die bestimmte Feuerrate gilt f\"ur das
gesamte Bin (Abbildung \ref{binpsth} B). \textbf{Tipp:} Um die Anzahl
Spikes pro Bin zu berechnen kann die \code{hist} Funktion benutzt
werden. Das so berechnete PSTH hat wiederum eine stufige Form, die von
der Wahl der Binweite anh\"angt. Die Binweite bestimmt die zeitliche
Aufl\"osung der Darstellung. \"Anderungen in der Feuerrate, die
innerhalb eines Bins vorkommen k\"onnen nicht aufgl\"ost werden. Die
Wahl der Binweite stellt somit eine Annahme \"uber die relevante
Zeitskala der Verarbeitung dar. Auch hier ist $r(t)$ keine
koninuierliche Funktion.

\begin{figure}[h!]
  \includegraphics[width=\columnwidth]{binmethod}
  \titlecaption{Bestimmung des PSTH mit der Binning Methode.}{\textbf{A)}
    Skizze eines Rasterplots einer einzelnen neuronalen Antwort. Jeder
    vertikale Strich notiert den Zeitpunkt eines
    Aktionspotentials. Die roten gestrichelten Linien stellen die
    Grenzen der Bins dar und die Zahlen geben den Spike Count pro Bin
    an. \textbf{B)} Die Feuerrate erh\"alt man indem das
    Zeithistogramm mit der Binweite normiert.}\label{binpsth}
\end{figure}


\paragraph{Faltungsmethode}
Bei der Faltungsmethode geht wird etwas anders vorgegangen um die
Feuerrate zeitaufgel\"ost zu berechnen. Die Aktionspotentialfolge wird
zun\"achst ``bin\"ar'' dargestellt. Das heisst, dass eine Antwort als
(Zeit-)Vektor dargestellt wird, in welchem die Zeitpunkte der
Aktionspotentiale als 1 notiert werden. Alle anderen Elemente des
Vektors sind 0. Anschlie{\ss}end wir dieser bin\"are Spiketrain mit
einem Gauss Kern bestimmter Breite gefaltet.
 
\[r(t) = \int_{-\infty}^{\infty}d\tau \omega(\tau)\rho(t-\tau) \],
wobei $\omega(\tau)$ der Filterkern und $\rho(t)$ die bin\"are Antwort
ist. Bildlich geprochen wird jede 1 in $rho(t)$ durch den Filterkern
ersetzt (Abbildung \ref{convrate} A). Wenn der Kern richtig normiert
wurde (Integral 1), ergibt sich die Feuerrate direkt aus der
\"Uberlagerung der Kerne (Abb. \ref{convrate} B). Die Faltungsmethode
f\"uhrt, anders als die anderen Methoden, zu einer kontinuierlichen
Funktion was f\"ur spektrale Analysen von Vorteil sein kann. Die Wahl
der Kernbreite bestimmt, \"ahnlich zur Binweite, die zeitliche
Aufl\"osung von $r(t)$. Man macht also eine Annahme \"uber die
relevante Zeitskala.

\begin{figure}[h!]
  \includegraphics[width=\columnwidth]{convmethod}
  \titlecaption{Schematische Darstellung der Faltungsmethode.}{\textbf{A)}
    Rasterplot einer einzelnen neuronalen Antwort. Jeder vertikale
    Strich notiert den Zeitpunkt eines Aktionspotentials. In der
    Faltung werden die mit einer 1 notierten Aktionspotential durch
    den Faltungskern ersetzt. \textbf{B)} Bei korrekter Normierung des
    Kerns ergibt sich die Feuerrate direkt aus der \"Uberlagerung der
    Kerne.}\label{convrate}
\end{figure}



\section{Spike triggered Average}
Die graphischer Darstellung der Feuerrate allein reicht nicht aus um
den Zusammenhang zwischen neuronaler Antwort und einem Stimulus zu
analysieren.  Eine Methode mehr \"uber diesen Zusammenhang zu erfahren
ist der Spike triggered average (STA). Der STA ist der mittlere
Stimulus, der zu einem Aktionspotential in der neuronalen Antwort
f\"uhrt.

\begin{equation}
  STA(\tau) = \frac{1}{\langle n \rangle} \left\langle  \displaystyle\sum_{i=1}^{n}{s(t_i - \tau)} \right\rangle
\end{equation}

Der STA l\"a{\ss}t sich relativ einfach berechnen, indem aus dem
Stimulus f\"ur jeden beobachteten Spike ein entsprechender Abschnitt
ausgeschnitten wird und diese dann mittelt (Abbildung
\ref{stafig}). 

\begin{figure}
  \includegraphics[width=0.5\columnwidth]{sta}
  \titlecaption{Spike Triggered Average eines P-Typ
      Elektrorezeptors.}{Der Rezeptor wurde mit einem ``white-noise''
    Stimulus getrieben. Zeitpunkt 0 ist der Zeitpunkt des beobachteten
    Aktionspotentials.}\label{stafig}
\end{figure}

Aus dem STA k\"onnen verschiedene Informationen \"uber den
Zusammenhang zwischen Stimulus und neuronaler Antwort gewonnen
werden. Die Breite des STA repr\"asentiert die zeitliche Pr\"azision,
mit der Stimulus und Antwort zusammenh\"angen und wie weit das neuron
zeitlich integriert. Die Amplitude des STA (gegeben in der gleichen
Einheit, wie der Stimulus) deutet auf die Empfindlichkeit des Neurons
bez\"uglich des Stimulus hin. Eine hohe Amplitude besagt, dass es
einen starken Stimulus ben\"otigt um ein Aktionspotential
hervorzurufen. Aus dem zeitlichen Versatz des STA kann die Zeit
abgelesen werden, die das System braucht um auf den Stimulus zu
antworten.

Der STA kann auch dazu benutzt werden, aus den Antworten der Zelle den
Stimulus zu rekonstruieren (Abbildung
\ref{reverse_reconstruct_fig}). Bei der \textit{invertierten
  Rekonstruktion} wird die Zellantwort mit dem STA gefaltet.

\begin{figure}
  \includegraphics[width=\columnwidth]{reconstruction}
  \titlecaption{Rekonstruktion des Stimulus mittels STA.}{Die
    Zellantwort wird mit dem STA gefaltet um eine Rekonstruktion des
    Stimulus zu erhalten.}\label{reverse_reconstruct_fig}
\end{figure}
